北京大学现代农业研究院郭立实验室综述药用植物天然产物研究

植物在地球上已经存在了数亿年，为了适应环境和生存，它们演化出了精巧的“化学工厂”帮助其应对内源和外源的压力。在其特定的组织和生长阶段，植物以初级代谢产物为基础合成具有复杂化学结构和显著生物活性的次生代谢产物或植物天然产物。天然产物的适时适量积累帮助植物更好地适应生物和非生物胁迫，也在植物与其他植物、微生物、虫媒之间的化学信号交流中发挥重要功能。人类迄今为止在植物中已发现超过十万种的次生代谢产物，很多都具有重要的药用活性。这其中包括了一些改变人类历史进程的化合物，比如吗啡、奎宁、青蒿素等。中华民族是世界上最早认识、记载和使用药用植物的民族之一，并诞生了《神农本草经》、《伤寒杂病论》、《本草纲目》等一系列经典传世医学著作，其中详细记载了上千种药用植物及其功效用法，是现代医学的重要参考和补充。药用植物是大自然赐予人类的天然医药宝库，曾帮助人类在历史上度过了多次传染病（瘟疫、疟疾、流感等）危机。近年来肆虐全球的传染病如艾滋病、新冠肺炎（依然缺乏有效治疗药物）、抗生素滥用导致的药物抗性、昂贵的进口抗肿瘤药物等一系列的公共健康问题，也使得药用植物研究越来越受关注。深度挖掘药用植物中的天然活性产物，利用微生物代谢工程和合成生物学技术加速药物的工业化生产，是实现中药现代化的关键途径（图1）。我国科学家近些年也在该领域做出了一系列引领世界前沿的成果。随着生物技术和信息技术的发展，对于药用植物天然产物的研究由前基因组时代关注发掘具有药用价值的生物活性分子和合成相关的单个基因，逐渐转变为后基因组时代整合基因组学、代谢组学、结构生物学、化学信息学等多维度数据，关注植物天然产物由合成到调控的系统生物学机制。这为理解药用植物天然产物合成和作用的机制、推动其在医学和工业领域的产业化提供了更宽广的视角。

近日，Horticulture Research上线了（Advance  Access）北京大学现代农业研究院联合华南农业大学、北京协和医科大学药用植物研究所等单位合作完成的题为Natural Products of Medicinal Plants: Biosynthesis and Bioengineering in Post-Genomic Era 的重要综述。该综述总结了药用植物天然产物研究的最新进展，概述了新兴的生物科技对于相关研究和产业的驱动，并对未来药用植物生物学领域的研究趋势和前景进行了展望。

该综述首先对三类植物天然产物（酚类、萜类、生物碱）的生物合成通路研究成果进行了总结，并概述了药用植物天然产物在人类文明发展历史中的应用，并介绍了具有抗病毒活性的植物天然产物在近年的新冠全球大流行中的重要作用。其次，该综述提出了植物天然产物研究的重点和难点问题，即对相关生物合成通路的解析，并对前、后基因组时代对该问题的研究策略进行了总结，以多个研究实例阐述了测序技术、数据分析技术对相关研究领域的推动作用。前基因组时代主要采用的研究方法是同位素标记和正向遗传学，这些研究主要关注鉴定编码某部分通路的单个基因。但由于完整通路的复杂性，这些研究往往不能解析通路组件和重建合成过程。随着后基因组时代的到来，越来越多药用植物的基因组、转录组、蛋白组等数据得到采集和挖掘，高通量数据分析挖掘和实验验证结合的研究策略成为了解析植物天然产物合成通路、调控网络和演化规律的常规方法。此外，该综述还介绍了最新的生物工程技术对药用植物天然产物应用的重要变革。基因编辑技术的发展为精准育种和实现植物天然产物产业化生产提供了工具和基础，以微生物“细胞工厂”为基础的合成生物学技术则为植物天然产物的大量生产带来了更绿色、高效的新选择。

另外，该综述对植物天然产物的研究前景进行了展望。药用植物基因组精确、完整的组装和注释是解析天然产物合成途径和使用分子育种及合成生物学提高药用成分产量的关键。虽然测序和组装技术的发展使得药用植物染色体水平的基因组组装数量日渐增长，但是药用植物完整基因组测序的工作仍有很多空缺等待填补更新。最近，端粒到端粒（T2T）基因组组装通过整合使用最新的单分子测序技术（PacBio、ONT）和Hi-C测序数据，已经实现了人类、拟南芥、水稻等完整基因组序列的破译。这是基因组学研究领域里程碑式的进步，植物的T2T基因组将为鉴定与生长发育、抗病抗逆、天然产物合成等性状相关的基因、基因簇、调控因子等完整遗传元件信息提供宝贵资源。解析植物天然产物生物合成的调控机制，有利于通过遗传育种和代谢工程等手段提升传统中药材的药用价值。植物天然产物合成通路的相关基因通常在特定的组织中协同表达，解析具有高度时空特异性的复杂调控网络十分困难，常规的转录水平研究往往受限于基因组数据的质量和转基因系统的建立且忽略了表观遗传等层面的调控。三维基因组的重构、单细胞测序技术和空间转录组测序技术的应用有可能为相关研究带来新的发现。

图1 天然产物的绿色革命：植物天然产物的生物制造是实现中药现代化的关键途径

最后，综述提出了中药材的道地性是中药药性的重要组成部分，表现为特定地域出产的药材相较其他地区，有更好的品质和疗效且质量稳定。道地性的形成是生态因子、气候环境和生产技术等因素综合作用的结果，其中基因型和环境的相互作用发挥着关键作用。以往关于道地药材形成的研究也多集中在植物遗传和非生物因子对道地性的影响上，而忽视了植物微生物菌落的作用。特异性的微生物与药用植物的相互作用影响中药材的生长、生理和代谢产物的产生，进而促进道地药材的形成。因此，将来结合微生物组学、功能基因组学和代谢组学数据挖掘道地药材的形成机制具有深远的意义。

北京大学现代农业研究院的郭立研究员、陈为凯助理研究员、北京协和医科大学药用植物研究所的姚辉研究员为论文共同第一作者，郭立研究员和华南农业大学的吴鸿教授为论文共同通讯作者。西安交通大学的王戌梅教授和东北林业大学的徐志超教授参与了论文的完成。本论文研究得到了国家自然科学基金面上项目（31970317，32070368）、广东省重点研发计划（2020B020221001）和陕西省自然科学基金（2020JZ-05）的资助。

文章链接：

https://doi.org/10.1093/hr/uhac223

数据来源 : 园艺研究